Akciğer kanseri nasıl tedavi edilir?

Akciğer kanseri iki farklı türe ayrılır. En sık görülen türü "küçük hücreli dışı" akciğer kanseridir (KHDAK - tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %85'i). Geri kalan %15'lik kısım küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) olarak adlandırılır. Bu iki tür akciğer kanseri arasında tedavi yaklaşımları ve hastalığın gidişatı farklılıklar gösterir.

Akciğer kanserleri ülkemizde en sık görülen kanser türüdür. Sigara kullanımına bağlı olduğu için erkeklerde daha sık görülür. Kadınlarda sigara içiminin yaygınlaşmasına paralel olarak akciğer kanseri kadınlarda da artış göstermektedir. Türkiye’de her yüzbin nüfusa erkeklerde 59, kadınlarda 10 hasta olduğu tahmin edilmektedir. Buna göre her yıl 27,000 yeni hasta beklenmektedir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanserleri

KHDAK tek bir homojen kanser türü değildir. Her biri farklı davranış gösteren kanserlerden oluşur. Kabaca skuamöz (yassı hücreli veya epidermoid olarak da adlandırılır) ve skuamöz olmayan (non-skuamöz) olarak ikiye ayrılır. Non-skuamöz tipinin çok büyük çoğunluğu adenokarsinom olmakla birlikte büyük hücreli tip, pleomorfik karsinom gibi daha nadir görülen türleri de kapsar.

Altgruplara ayrıldığında yassı hücreli tipi (skuamöz), adenokarsinom tipi ve büyük hücreli tipi en sık görülen tiplerdir. Sigara en önemli sebeptir.

Akciğer kanseri nasıl belirti verir?

Akciğer kanseri genellikle sinsi bir kanserdir. Hastalık ilerleyinceye kadar herhangi bir belirti vermeyebilir. Hastaların yaklaşık %10'unda rutin yapılan akciğer filmi gibi tetkiklerde belirti vermeksizin erken evrelerde tespit edilebilir. Teşhis edildiğinde hastaların yaklaşık %20'sinde erken evre hastalık varken, yaklaşık yarısında uzak metastazlar tespit edilebilir. Akciğer kanserinin bulgu ve belirtileri primer tümörün kendisine, lokal yayılımına ve metastatik hastalık yerine bağlı olabilir. En sık görülen şikayet geçmeyen ve giderek artan öksürüktür. Nefes darlığı, göğüs ağrısı, hırıltı ve kanlı balgam diğer sık görülen belirtilerdir. Bir kısım hasta akciğer enfeksiyonu veya zatürree tablosuyla başvurabilir. Bu hastalarda enfeksiyon tedavisinden sonra geride kitle kaldığının görülmesi ile tanı konulabilir. Ses tellerine giden sinirlere bası durumunda ses kısıklığı görülebilir. Ayrıca özellikle ileri evre hastalarda iştahsızlık, halsizlik, yorgunluk ve kilo kaybı sıkça görülen diğer bulgular olarak karşımıza çıkmaktadır.

Akciğer kanseri nasıl teşhis edilir?

Akciğer kanserinden şüphelenildiğinde, genellikle akciğer grafisi, bilgisayarlı tomografi veya PET tomografi ile değerlendirilir. Ancak sonuçta kesin teşhis için biyopsi ile doğrulanması gereklidir. Bu amaçla genellikle bronkoskopi yapılır. Hastalığın evresini tespit ederken standart ve ilk tercih yöntemi PET-BT’dir. Endobronşial ultrasonografi (EBUS), fiberoptik bronkoskipinin göremediği alanlarda havayoluna komşu lezyonların ve lenf nodlarının görüntülenmesini sağlayan son yıllarda önemi gittikçe artan bir yöntemdir. EBUS rehberliğinde transbronşial iğne aspirasyonu uygulaması sıklıkla mediastinal evreleme amacıyla kullanılmaktadır.

Akciğer kanserleri nasıl tedavi edilir?

Erken evre akciğer kanserinde cerrahi tedavi

Erken evre akciğer kanserlerinde temel tedavi cerrahi ile tümörün bulunduğu akciğer kısmının (lob) tamamen alınmasıdır. Akciğerlerde sağda 3 lob (alt, orta, üst) ve solda 2 (alt ve üst) adet lob mevcuttur. Ameliyata uygun hastalarda bir lobun tamamının alınması, bazen tek akciğerin tamamının alınması gerekebilir. Ayrıca lenf bezi örneklemesi yaparak lenf bezlerine yayılım olup olmadığına bakılır.

Ameliyat olabilen hastalarda tümör çok erken evrede değilse koruyucu (adjuvant) kemoterapi gerekir. N2 lenf bezi denilen, iki akciğerin ortasında mediastinum denen boşlukta yerleşen lenf bezlerinde tümör varsa radyoterapi gerekebilir.

İleri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde tedavi

Hastaların yaklaşık yarısı tanı anında ileri evredir (evre IIIB-C veya evre IV). Erken evrelerde (evre I-II) cerrahi standart olarak uygulanır, lokal ileri evrelerde (evre IIIA, IIIB ve IIIC) cerrahiye uygun vakalar olabilmekle birlikte genellikle eşzamanlı kemoradyoterapi tercih edilir.

Akıllı ilaçlara uygun olmayan hastalarda kemoterapi ilaçlarının kombinasyonu uygulanır. Kemoterapi ileri evre küçük hücre dışı akciğer kanserinin tedavisinde standart tedavi yaklaşımıdır. Kemoterapi kararı vermeden önce hasta ve tümör özellikleri göz önüne alınmalıdır. Hastanın yaşı ve diyabet, kalp problemleri gibi diğer eşlik eden hastalıkların varlığı tedavi planını etkiler. İleri yaş hastalarda ve performans durumu iyi olmayan düşkün hastalarda kemoterapinin faydası tartışmalıdır. Tümör özelliklerinden ise kanserin alt tipi (adeno vs skuamöz hücreli), ve genetik mutasyonların varlığı gibi faktörler dikkate alınır. Günümüzde rehberler yaş, evre ve performans durumuna ek olarak histolojiyi göre birinci basamak sitotoksik kemoterapi rejimine karar verilmesini kuvvetle önermektedir.

Metastatik KHDAK tedavisinde kemoterapi yararının ilk göstergesi 1995 yılında yayınlanan 11 çalışmayı ve 1190 hastayı içeren bir meta-analizden geldi. Bu analiz tek başına destek tedavisine kıyasla sisplatin temelli ajanlarla tedavi edilen hastalarda sağkalım avantajı gösterdi. Sonraları 2714 hasta ve 16 çalışmayı içeren bu analizin güncellenen verileri daha önce belirlenen sağkalım yararını doğrulamıştır. Verilen kemoterapi tipleri arasında hiçbirinin diğerine üstünlüğü gösterilememiştir. ERCC1, RRM1, TS, BRCA1 gibi diğer moleküler faktörlere bakarak tedavinin bireyselleştirilmesinin standart yaklaşıma üstünlüğü yoktur

Günümüzde ileri evre KHDAK tedavisinde mutasyonu olmayan hastalarda üçüncü kuşak ajanlarla yapılan sisplatin temelli kombinasyon tedavisi ilk basamak tedavide standarttır. Yassı hücreli olmayan tiplerde platin yanına pemetrekset ilave edilmesinin diğer kombinasyonlara göre üstün olduğu bildirilmiştir. Tedavi rehberlerinde yassı hücreli histolojiye sahip olan hastalarda platinlerin dosetaksel, paklitaksel, gemsitabin veya vinorelbin ile kombinasyonu ve yassı hücreli olmayan (adeno veya büyük hücreli) tiplerde ise diğer seçeneklere ilave olarak platin + pemetrekset tedavisi önerilmektedir.

Amerikan Klinik Onkoloji Birliği (ASCO) metastatik KHDAK için hastalığın progresyon durumunda veya 4 kür kemoterapiyi takiben stabil hastalık elde edilen fakat tedaviye yanıt vermeyen hastalarda ilk basamak kemoterapinin sonlandırılmasını önermektedir. Rehberler iki ilaçtan oluşan sitotoksik kemoterapi rejimlerinin 6 siklustan fazla verilmesini önermemektedir. Dört kür tedaviden sonra stabil hastalık ve tedaviye yanıt veren hastalarda tek ajanla idame tedavisi (erlotinib veya dosetaksel seçilmemiş hastalarda, pemetrekset non-skuamöz hücreli tipi dışındaki histolojide) düşünülmelidir

İleri evre akciğer kanserinde akıllı ilaç tedavisi

İleri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde hedefe yönelik tedaviler kullanılabilmektedir. Bunlardan yassı hücreli olmayan akciğer kanseri tipinde (adenokarsinom ve büyük hücreli) moleküler genetik testlerin yapılması gereklidir. Yassı hücreli olmayan akciğer kanseri tiplerinde tedavi için acil bir durum yoksa moleküler genetik testlerin yapılması beklenmelidir. Tümor histolojisi ve epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) mutasyon durumu, EML4/ALK translokasyon veya ROS1 mutasyonu olmak üzere moleküler belirteçler, tedavi seçiminde dikkat edilmesi gereken önemli etkenlerdir. EGFR mutasyonu yaklaşık %15 hastada, ALK rearanjmanı %5 hastada görülür ve bu türlerin tedavisinde hedefe yönelik akıllı moleküller denen oral ilaçlar ön plandadır. Akciğer kanserlerinde nadir görülen mutasyonlar NGS sistemi ile tespit edilebilir. Varsa uygun mutasyonlar akıllı ilaçlarla tedavi edilebilir.

Söz konusu genetik değişiklikler tespit edilirse, bu akciğer kanseri türlerinin tedavisinde hedefe yönelik akıllı moleküller denen ağızdan alınan hap şeklinde ilaçlar kullanılmaktadır. İleri evre KHDAK birinci basamak tedavisinde erlotinib, gefitinib ve afatinib gibi EGFR hedefli tirozin kinaz grubu ajanlar EGFR mutasyon-pozitif hastalarda ve crizotinib, alectinib, ceritinib gibi ilaçlar EML4-ALK füzyon geni olan hastalarda birinci basamakta kullanılmaktadır. Dünyada bu ilaçlar dışında daha etkili yeni ilaçlar bulunmuş ve kullanıma girmiştir. Bu yeni ilaçların ülkemizde de onaylanmasını umuyoruz.

İleri evre akciğer kanserinde immünoterapi

İmmünolojik tedaviler hastanın hücresel bağışıklık sistemini güçlendirerek etki etmektedir. Kanserde immünoterapi olarak kullanılan çok sayıda immünolojik tedavi mekanizması mevcuttur. Ancak günümüzde immünoterapi denilince ilk akla gelen immün kontrol noktası (checkpoint) inhibitörleri grubu ilaçlardır. Son yıllarda bu tür ilaçlarla tedavi çok popüler hale gelmiştir.

Bağışıklık sisteminin en önemli hücresi olan T hücreleri üzerinde farklı kontrol noktaları bulunur. Bu mekanizma normalde vücuttaki T hücrelerinin aşırı çalışması sonucunda vücudun sağlıklı hücrelerine hasar vermesini engelleyen doğal bir fren mekanizmasıdır. T hücreleri üzerinde bulunan kontrol noktası proteinlerine CTLA-4 ve PD-1 adı verilmektedir. CTLA-4 molekülü B7 proteinine bağlanarak etki eder. PD-1 ise tümör hücreleri üzerinde bulunan PD-L1 adlı proteine bağlanarak T hücrelerinin çalışmasını engeller. İmmün kontrol noktası inhibitörü ilaçlar CTLA-4 ile B7 veya PD-1 ile PD-L1 bağlantısını kopararak T hücrelerinin üzerindeki baskıyı kaldırır ve kanserli hücrelere saldırmasının önünü açarlar. Bu ilaçlardan nivolumab (Opdivo) ve pembrolizumab (Keytruda) PD-1 molekülüne bağlanır, atezolizumab (Tecentriq) PD-L1 molekülüne bağlanır ve böylece PD-1 ile PD-L1 bağlantısını engellerler.

İmmünoterapi olarak kullanılan PD-1 veya PD-L1 ‘e karşı geliştirilen ilaçlar metastatik KHDAK tedavisinde FDA veya EMEA tarafından onaylanmış olup Amerika ve Avrupa başta olmak üzere dünyada yaygın olarak kullanılmaktadır. Metastatik KHDAK tedavisinde, PD-L1 düzeyi yüksek hastalarda anti-PD1 ilaçlar (nivolumab ve pembrolizumab) veya anti-PD-L1 atezolizumab kemoterapi ile birlikte veya bazı hastalarda tek başına olarak kullanılması önerilir. PD-L1 düzeyi düşük hastalarda immünoterapi etkinliği daha düşüktür, ancak yine de kılavuzlarda birinci veya ikinci basamak tedavi olarak önerilmektedir. Bu hastalarda birinci basamakta kullanılmamışsa, bir seri platin-temelli tedavi sonrası ilerleyen veya nüks eden hastaların ikinci basamakta tedavisinde anti-PD1 ilaçlar (nivolumab ve pembrolizumab) Dünyada standart hale gelmiştir. Bu ilaçların ülkemizde akciğer kanserli hastalarda kullanımı ruhsatlı ve onaylı değildir (Ekim 2020 itibarıyle).

Küçük hücreli akciğer kanserleri

Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %15’ini oluşturur. KHAK belirtileri ve teşhisi KHDAK ile benzerdir. Ancak evrelemesi ve tedavi seçenekleri farklıdır. KHAK erken evre ve ileri evre olmak üzere 2 evrede incelenir.

KHAK tedavisinde çok erken küçük tümörler dışında cerrahinin yeri yoktur. Erken evre KHAK tedavisinde standart sisplatin + etoposid kemoterapisi ile birlikte eşzamanlı olarak radyoterapi yapılır. Toplam 4 kür tedavi yeterli olmakla birlikte çok iyi cevap veren hastalarda kemoterapi genellikle 6 küre uzatılır.

İleri evre KHAK tedavisinde yine standart olarak 4-6 kür uygulanır. Kemoterapi ile birlikte immünoterapi olarak atezolizumab kombinasyonu artık Dünyada standart olarak uygulanmaktadır. Ancak ülkemizde atezolizumab tedavisi ruhsatlı değildir ve geri ödemesi yoktur.

Akciğer kanserinde tarama yapılmalı mı? faydası var mıdır?

NSLT (National Lung Cancer Screening Trial) şu ana kadar düşük doz BT’nin akciğer kanseri taramasındaki etkinliğini inceleyen en geniş ölçekli çalışmadır. Çalışmaya 55 yaş üstü toplamda 30 paket/yıl ve daha fazla sigara içmiş yüksek riskli bireyler alınmıştır. Bu bireyler 3 yıl boyunca yıllık olarak taramaya alınmış ve takiplerde akciğer kanseri daha yüksek oranda saptanmıştır (%1.1 vs %0.7). Bu sonuçlara göre düşük doz BT ile akciğer kanseri taraması sayesinde akciğer kanserine bağlı ölümler %20 oranında azalmıştır denebilir. Günümüzde ACCP 55-74 yaş arası, 30 paketyıl ve daha fazlası sigara içmiş, halen içici ya da bırakmış kişilerde uygun medikal tanı ve tedavi koşullarının da sağlanabileceği durumlarda yıllık düşük doz BT ile taramayı önermektedir.

Akciğer kanseri ile ilgili yaptığım çalışmalar

Aytekin A, Ozet A, Bilgetekin I, Ogut B, Ciltas A, Benekli M. A case of membranous glomerulopathy associated with lung cancer and review of the literature. Molecular and Clinical Oncology 2017 Aug;7(2):241-243.

Gumusay O, Esendagli-Yilmaz G, Uner A, Cetin B, Buyukberber S, Benekli M, Ilhan MN, Coskun U, Gulbahar O, Ozet A. Crizotinib-induced toxicity in an experimental rat model. Wien Klin Wochenschr 2016;128(11-12):435-441.

Baykara M, Kurt G, Buyukberber S, Demirci U, Ceviker N, Algin E, Coskun U,Aykol S, Emmez H, Ozet A, Benekli M. Management of brain metastases from non-small cell lung cancer. Journal of Cancer Research and Therapy 2014;10(4):915-921.

Karaca H, Geredeli C, Kaplan MA; Demirci U, Alici S, Artac M, Isikdogan A, Benekli M, Balakan O, Arpaci E, Budakoglu B, Uncu D, Guler T, Berk V, Ozkan M. Efficacy and safety of erlotinib in previously treated advanced non-small cell lung cancer. UHOD 2013;23:1-6.

Oven Ustaalioglu BB, Unal OU, Turan N, Bilici A, Kaya S, Eren T, Ulas A, Inal A, Berk V, Demirci U, Alici S, Bal O, Benekli M, Gumus M. Prognostic factors for lymph node negative stage I and IIA non-small cell lung cancer: multicenter experiences. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2013;14(11):6287-6292.

Baykara M, Yaman M, Buyukberber S, Tufan G, Demirci U, Benekli M, Coskun U,Ozet A, Umit Bagriacik E. Clinical and prognostic importance of XIAP and USP8 in advanced stages of non-small cell lung cancer.Journal of BUON 2013;18(4):921-7.

Baykara M, Coskun U, Berk V, Ozkan M, Kaplan MA, Benekli M, Karaca H, InancM, Isikdogan A, Sevinc A, Elkiran ET, Demirci U, Buyukberber S. Gemcitabine plus paclitaxel as second-line chemotherapy in patients with advanced non-small celllung cancer. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2012;13(10):5119-5124.

Kaya AO, Buyukberber S, Benekli M, Coskun U, Sevinc A, Akmansu M, Yildiz R, Ozturk B, Yaman E, Kalender ME, Orhan O, Yamac D, Uner A. Concomitant chemoradiotherapy with cisplatin and docetaxel followed by surgery and consolidation chemotherapy in patients with unresectable locally-advanced non-small cell lung cancer. Medical Oncology 2010;27:152-157.

Kaya AO, Buyukberber S, Dane F, Isikdogan A, Ustaalioglu BO, Coskun U, YumukPF, Dogu GG, Ozdemir NY, Sevinc A, Gumus M, Ozkan M, Yildiz R, Ozturk B, Yaman E, Benekli M; Anatolian Society of Medical Oncology. Cisplatin plus docetaxel combination in the first-line treatment of metastatic non-small cell lung cancer. Tumori 2010;96(3):400-4.

Bahar B, Cayci B, Coşkun U, Büyükberber S, Benekli M, Yildiz R. Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) and macrophage colony stimulating factor (M-CSF) as potential tumor markers in non small cell lung cancer diagnosis. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2010;11(3):709-12.

Alici S, Coskun U, Alkis N, Sevinc A, Dane F, Gumus M, Ozkan M, Kaya AO, Celenkoglu G, Buyukberber S, Altinbas M, Benekli M. Vinorelbine in combination with carboplatin followed by single-agent consolidation therapy for unresectable localized or metastatic non-small-cell lung carcinomas. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2009;10;1051-1055.

Coskun U, Kaya AO, Buyukberber S, Benekli M, Uner A, Dikilitas M, Ozturk B, Yildiz R, Ozkan S, Yaman E, Yamac D. Single agent gemcitabine in the second-line treatment of advanced non-small cell lung cancer after treatment with taxane + platinum regimens. Medical Oncology 2008;25:133-136.

Kaya AO, Buyukberber S, Coskun U, Yildiz R, Ozturk B, Yaman E, Adisen E, Gureli M, Benekli M. Acute erythema and edematous skin reaction and ectropion following docetaxel in a patient with non-small cell lung cancer. Cutaneous and Ocular Toxicology 2008;27:327-331.

Kaya AO, Yıldız R, Öztürk B, Yaman E, Barıt G, Coşkun U, Üner A, Benekli M, Yamaç D, Büyükberber S. Synchronous squamous cell lung carcinoma and rectum adenocarcinoma: case report. International Journal of Hematology and Oncology 2008;18:42-45.

Benekli M, Yalçın B, Güler N, Tekuzman G. Disseminated morphea in small cell lung cancer. Acta Dermato-Venereologica 1998;78:72-73