Nöroendokrin Tümörler Net

Giriş

Nöroendokrin tümörler (NET’ler) adından da anlaşılacağı üzere nöroendokrin hücrelerden (amin prekürsör uptake ve dekarboksilasyon - APUD hücreleri) kaynaklanır. Orijin aldıkları hücreler benzer olsa bile klinik davranışları değişiilk gösterir. Aynı organın çok hızlı seyreden tümörleri olduğu gibi yıllarca yavaş büyüyen türleri de vardır. Sınıflamasındaki değişikliklerden sonra davranış şekillleri ve tedavileri hakkında bilinenler yerine oturmuştur. Yerleşim olarak genellikle gastrointestinal sistemden ve özellikle pankreastan köken alırlar. Ancak akciğerler dahil vücudun başka pek çok organından da kaynaklanabilirler. Bunların çoğu diğer kanserlere kıyasla çok yavaş büyüdüğünden, genellikle ölçülebilir boyuta gelmeleri ya da belirti vermeleri için yıllar gerekir

Son yıllarda tanı ve tedavisindeki gelişmelere de bağlı olarak NET sıklığında diğer tümörlere göre daha hızlı bir artış yaşanmaktadır. Bunun sonucu olarak eskiden daha nadir görülen bu tümörlerin farkındalığı da artmıştır.

Sınıflama

Nöroendokrin sınıflaması 2019 yılında tekrar değişmiştir. Dünya sağlık örgütü (WHO) tarafından 2010 yılında yapılan sınıflamasına ek olarak küçük değişiklikler yapılmıştır. Buna göre nöroendokrin tümör (NET) ve nöroendokrin karsinom (NEC) ayrımı daha belirginleşmiştir. Mitoz sayısı ve Ki-67 indeks denilen çoğalma potansiyeline göre derecelendirilme yapılır. NET’ler grad 1, 2, 3 şeklinde derecelendirilmektedir. İyi diferansiye tümörlere grad 3 alt grup eklenmiştir. Bunların NEC’den farklı tümörler olduğu anlaşılmıştır. Grad 1 iyi diferansiye, yavaş ilerleyen karsinoid tümör olarak adlandırılan türdür. Karsinoid tümör olan hastalar herhangi bir şey yapılmasa bile uzun yıllar yaşayabilirler. Grad arttıkça tümörün davranışı kötüleşir. Grad 3 tümörler çok agresif tümörlerdir ve tedavi seçenekleri son derece sınırlıdır. NEC’ler artık grad 3 olarak adlandırılmamaktadır, tanım olarak yüksek dereceli oldukları kabul edilir ve küçük hücreli ve büyük hücreli olarak ayrılırlar

Genetik olarak MEN1, DAXX ve ATRX mutasyonu varlığı iyi diferansiye NET için tanı koydurucudur. NEC’lerde ise p53 ve RB1 mutasyonları görülür

Belirti ve bulgular

Hastaların çok büyük çoğunluğu hiçbir belirti, bulgu vermeyebilir. Bunların büyük çoğunluğu yavaş büyüyen tümörler olduğu için hastalar genellikle ileri evrelerde doktora başvururlar. Başvuru sebepleri sıklıkla sarılık, karaciğer metastazları veya karın ağrısı gibi müphem şikayetler olabilir. Nöroendokrin tümörlerin bir kısmı (%15-25) hormon salgılar ve salgıladıkları hormonların cinsine göre de bulgu verebilirler. Örneğin gastrin isimli mide asidini artıran madde salgılayan türünde sık ve geçmeyen mide ülserleri olabilir. Barsak hareketliliğini artıran hormonları salgılayan türünde ishal ön planda olabilir

Yavaş ilerleyen türlerin bir kısmı "karsinoid tümör" adı verilen türdür. Bunlardan bazıları karsinoid sendrom denen sıcak basması ve terleme şikayetleri ile başvururlar. Kalp yetmezliğine yol açabilir ve ilerleyen dönemlerde sık ishallerle gidebilir.

Tanı

Ultrasonografi ve bilgisayarlı tomografi (BT) gibi görüntüleme yöntemleri ile gastrointestinal sistemin diğer tümörlerine benzer görüntü verirler. Patolojik değerlendirme olmadan kesin tanı konması mümkün değildir. Son yıllarda pankreas yerleşimli NET tanısında endoskopik ultrason (EUS) sıklıkla kullanılmaktadır. Fonksiyonel görüntüleme yöntemlerinden FDG-PET-BT'nin tanısal yetkinliği tartışmalıdır. Bunun yerine artık Galyum-68 DOTATATE PET-BT yapılmaktadır. Ga-68 PET'in kullanıma girmesinden sonra tanıda oktreotid sintigrafisinin yeri artık kalmamıştır.

Tedavi

Erken evrelerde yakalandığında cerrahi tedaviyle tam şifa elde edilebilir. Hastaların çoğunluğu metastatik evrede geldiği için tedavinin ağırlığını bunlar oluşturur. Tümörün karaciğere yayıldığı durumlarda bile diğer yaygın tümörlerin aksine lokal tedavilerden fayda görürler. Karaciğerdeki tümörlere direkt kemoterapi veya radyasyon tedavisi uygulanabilir. Radyofrekans ablasyon (tümörü yakma) gibi yöntemler veya transarteriyel kemoembolizasyon (TAKE) isimli direk tümör içine kemoterapi veya SIRT kısaltması kullanılan radyoaktif madde uygulaması yapılabilir

Yaygın hastalıkta uygulanan lokal tedaviler tümörün büyümesini durdurmaya veya biraz geriletmeye yönelik yapılmaktadır

Sistemik uygulanan hormonal tedavilerin faydası gösterilmiştir. Somatostatin analogları denilen grup ilaçlar daha çok tümöre bağlı bulgu veren hastalarda tercih edilmektedir. Ancak bunların direk tümöre karşı etkili olduğunu gösteren çalışmalardan sonra yaygın evre hastalarda ilk seçenek olarak kullanılmaya başlanmıştır. Ülkemizde Octreotid ve Lanreotid adlı ilaçlar bu amaçla kullanılmaktadır.

Yeni çıkan, hedefe yönelik akılı moleküller pankreas kaynaklı tümörlerde ülkemizde onaylı ve ruhsatlıdır. Bu ilaçlardan bir tirozin kinaz inhibitörü küçük molekül olan sunitinib ayrıca tümörün kanlanmasını azaltarak etkisini gösterir. Etkileri genellikle tümörün büyümesini yavaşlatmak veya en azından hızlı büyümesinin engellenmesi şeklinde olmaktadır. mTOR inhibitörü grubuna ait everolimus adlı ilaç kanser oluşumuna sebep olan hücre içi yolaklardaki enzimleri engelleyerek iş görmektedir. Bu ajanlar sadece yavaş ilerleyen düşük dereceli ve orta dereceli nöroendokrin tümörlerde kullanılmaktadır. Düşük-orta dereceli tümörlerde kemoterapinin yeri sınırlıdır.

Yüksek dereceli agresif tümörlerde küçük hücreli kanser gibi kemoterapi uygulanmaktadır. Bu amaçla cisplatin+etoposid en sık kullanılır. Son zamanlarda kapesitabin+temozolomide kombinasyonu da sıklıkla kullanılmaktadır. Bunlar çok hızlı ilerleyen tümörlerdir, nispeten tedaviye cevap verme ihtimalleri düşük olabilir. O nedenle sonuçlar yüz güldürücü değildir.