Böbrek kanserleri: tanı ve tedavisi

Böbrek kanserleri nadir tümörler olmasına rağmen son yıllarda tedavisindeki yeni gelişmeler ve sıklığında görülen artış nedeniyle çok konuşulan bir hastalık haline gelmiştir. Böbrek kanserlerinin sıklığı giderek artmaktadır. Bunun başlıca nedeni hekime daha sık başvurma ve teşhisteki gelişmeler ile erken evredeki 7 cm altındaki küçük tümörlerin daha belirti vermeden tespit edilmesidir. Tüm kanserlerin yaklaşık %3 kadarını oluştururlar. Ülkemizde yılda erkeklerde 6,3/100.000 yeni hasta ile 8. sırada iken kadınlarda 3,5/100.000 hasta ile 13. sırada yer almaktadır. Bu durumda Türkiye’de yılda 4.500 civarında yeni hasta beklenmektedir.

Böbrek kanserleri gençlerde de görülebilmesine rağmen genellikle ileri yaş hastalığıdır. En sık 65 yaş civarında görülür. Erken yakalandığı zaman küçük tümörlerde cerrahi ile tam şifa elde edilebilirken, hastaların yaklaşık %35-40'ının ileri evrelerde olması nedeniyle palyatif tedavilere başvurulmaktadır. İleri evrede genellikle akciğerlere ve kemiklere metastaz yaparlar ve bu aşamada tedavileri biraz daha güçleşmektedir.

Böbrek kanseri belirtileri ve teşhisi

Böbrek kanserlerinin en sık belirtileri böğür ağrısı, idrarda kanama ve karında ele gelen kitle olmasıdır. Bu belirtilerden biri veya birkaçı birlikte bulunabilir. Böbrek tümörleri genellikle büyük kitle haline gelmeden belirti vermezler. Ancak son yıllarda tarama ve görüntüleme tetkiklerinin artması ile çoğunlukla belirti vermeden tesadüfen tespit edilmektedir. Hastaların büyük çoğunluğu başka nedenlerle yapılan ultrasonografi veya tomografi gibi tetkikler sırasında fark edilmektedir. Diğer belirtiler daha nadir olmakla birlikte ateş, kilo kaybı, anemiye bağlı halsizliktir. İleri evre hastalar hastalığın tutulduğu yere bağlı şikayetlerle başvururlar. Örneğin kemik metastazlarında kemik ağrısı, akciğer metastazlarında nefes darlığı ve öksürük olabilir.

Teşhis için en sık kontrastlı tomografi (BT) ve ultrasonografi kullanılmaktadır. Karın bölgesinin manyetik rezonans (MR) ile görüntülemesi veya PET-BT diğer yöntemlerdir. Kesin teşhis için doku örneği alınmalıdır. Uzak yayılım olmadığı gösterilen hastalarda biyopsi yapılmadan direkt cerrahi ile böbreğin kısmen veya tümünün çıkarılması ile tanı konabilir. Yaygın hastalıkta iğne biyopsisi yapılabilir.

Böbrek kanseri risk faktörleri

Böbrek kanseri riskini artıran bazı sebepler vardır. Sigara ve diğer tütün ürünlerinin kullanımı, radyasyon, şişmanlık, uzun süreli ağrı kesici kullanımı, ve kistik böbrek hastalığı önemli risk faktörleri olarak sayılabilir. Organ nakli yapılan hastalarda bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçlar kullanılması böbrek kanseri riskini artırır. Ayrıca erkeklerde daha sık görülür. Beslenme olarak obezitenin, yüksek kalorili diyet, kırmızı et ve kızartmaların riski artırdığı, sebze ve meyvelerin azalttığı gösterilmiştir.

Ayrıca bazı genetik geçişli sendromlarda ailesel olarak böbrek kanseri görülebilir. Bunun en önemli örneği von Hippel Lindau (VHL) sendromudur. Ailenin birden fazla ferdinde ve böbreklerde birden çok sayıda tümör ile karşımıza çıkabilirler. Sıklıkla beraberinde beyinde, gözlerde ve omurilikte kan damarı tümörleri ile birliktedir. Başka daha nadir görülen genetik geçişli sendromlar da vardır. Aile hikayesi varlığında daha yakın takip yapılmalıdır

Böbrek kanseri türleri

Böbrek kanserleri böbreğin farklı yapılarından gelişebilir. En sık görülen türü "şeffaf" hücreli böbrek kanseridir (%75). Diğer sık görülen tipler arasında papiller tip, kromofob, onkositom ve toplayıcı kanal böbrek tümörleri sayılabilir.

Böbrek kanserleri tek tip kanserler olmayıp böbrekte ilk ortaya çıktığı yere göre bir takım özellikler gösterirler. Bu nedenle patolojik olarak birkaç farklı alt tipi vardır. En sık görülen türü proksimal tübül epitel hücrelerinden köken alan ve klasik böbrek kanseri olarak da bilinen “şeffaf hücreli” böbrek kanseridir. Şeffaf hücreli böbrek kanseri tüm böbrek kanserlerinin yaklaşık %75-8’inin oluşturur. Genetik olaylar özellikle şeffaf hücreli tipte önemli rol oynarlar. Hastalarda tümör baskılayıcı von Hippel Lindau (VHL) geninin tespit edilmesi tedavisinde çığır açmıştır. Bu tür böbrek kanserli hastaların %90'ında VHL geninde mutasyon tespit edilmiştir. Bu mutasyon sonunda tümör baskılayıcı VHL geni susturulur, hipoksi ile indüklenen faktör (HIF) birikir ve böbrek tümörleri ortaya çıkar.

Böbrek kanseri tedavisi

Cerrahi

Erken evre kanserlerde kesin tedavi cerrahidir. Böbrek tümörü cerrahisinde çok ciddi ilerlemeler kaydedilmiştir. Geçmişte böbreğin açık ameliyatla tamamen alınması (radikal nefrektomi) standart tedavi iken artık günümüzde laparoskopi veya robotik cerrahi rutin olarak uygulanmaktadır. Özellikle küçük boyutlu tümörlerde böbreğin tamamının alınması gerekmeyebilir. Böbrek koruyucu cerrahi yapılan hastalarda sonuçlar radikal nefrektomi şeklinde böbreğin total çıkarıldığı hastalarla hemen hemen aynıdır. Çok büyük olmayan tümörlerde sadece kitlenin etrafında temiz bir alan bırakarak çıkarılması durumunda böbreği korumak mümkündür.

Metastatik böbrek kanserlerinde de tümörlü böbreğin çıkarılması hastanın yaşamına ciddi katkı sağlamaktadır. Bu işleme sitoredüktif nefrektomi adı verilmektedir. Ancak yeni çıkan akıllı ilaçlar sayesinde artık giderek daha seçilmiş hastalarda daha nadiren yapılmaktadır

Hedefe yönelik akıllı ilaçlar

Metastatik böbrek hücreli kanserlerin tedavisinde akıllı ilaçlar olarak bilinen tirozin kinaz inhibitörleri kullanılmaktadır. İmmünoterapinin etkinliğinin gösterilmesiyle Dünyada artık daha az kullanılmakla birlikte ülkemizde hala tedavinin ana ilaçlarıdır. İleri evre hastalıkta akıllı molekül ilaçlar sayesinde uzun dönem yaşam süreleri sağlanması mümkün hale gelmiştir. Tirozin kinaz inhibitörleri (sunitinib, pazopanib, sorafenib ve axitinib) aynı zamanda tümör damarlanmasını, yeni damar oluşumunu da bozarak tümörün büyümesini ve daha çok yayılmasını engellerler. Genellikle tümör boyutunda küçülme olmaksızın büyümesini engelleyerek etkilerini gösterirler. Bazı hastalarda tümörde küçülme sağlanabilmektedir. Cabozantinib isimli çok etkili bir diğer tirozin kinaz inhibitörü Türkiye’de mevcut değildir.

Belli bir tedavi süresi sonunda bu ilaçlara karşı direnç gelişmekte ve artık etkisiz hale gelmektedirler. Bu durumda ikinci ve üçüncü basamakta mTOR inhibitörleri devreye girer. Bunlardan everolimus (Afinitor) ülkemizde mevcuttur ve kullanılmaktadır. Aksitinib adı verilen diğer bir tirozin kinaz inhibitörü ilaç da ülkemizde ikinci basamak ve sonrasında onaylıdır.

İmmünoterapi

Dünyada böbrek kanseri tedavisinde çok hızlı gelişmeler olmaktadır. Ne yazık ki bu gelişmeler ülkemizde hastalara aynı şekilde yansımamaktadır. Artık metastatik şeffaf hücreli böbrek kanseri tedavisinde immünoterapi birinci basamakta standart hale gelmiştir. Axitinib + pembrolizumab (Keytruda) kombinasyonu standart olarak kılavuzlara girmiştir. Orta ve kötü risk hastalıkta nivolumab + ipilimumab kombinasyonu aynı şekilde kategori 1 olarak önerilmektedir. Ülkemizde nivoluman (Opdivo) isimli ilaca T.C. Sağlık Bakanlığı’ndan alınan özel izinle ancak diğer ilaçlar başarısız olduktan sonra ikinci basamak tedavide ulaşılabilmektedir. Şeffaf hücreli olmayan böbrek kanseri tedavisinde immünoterapinin yeri tartışmalıdır. Ülkemizde diğer tüm tedavi seçeneklerini tüketmiş hastalarda izin verilse de sona kaldığı için etkinliği düşük olmaktadı

Böbrek kanserleri ile ilgili yaptığım çalışmalar

Benekli M, Gumus M, Ozkan M, Dane F, Elkiran ET, Cicin I, Sevinc A, Aliustaoglu M, Isikdogan A, Meydan N, Oksuzoglu B, Ozyilkan O, Artac M, Ozdemir F, Kilickap S. Tyrosine kinase inhibitors in the treatment metastatic renal cell cancer patients with early cytokine intolerance: TURCOS, a Turkish national, prospective observational study. Journal of Oncology Pharmacy Practice 2020 Oct 13. doi.org/10.1177/1078155220963535.

Erman M, Benekli M, Basaran M, Bavbek S, Buyukberber S, Coskun U, Demir G, Karabulut B, Oksuzoglu B, Ozkan M, Sevinc A, Yalcin S. Renal cell cancer: overview of the current therapeutic landscape. Expert Review of Anticancer Therapy 2016;19(9):1565-1571.

Aytekin A, Ciltas A, Sahinli H, Benekli M. The role of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of renal cell carcinoma with brain metastases. Journal of BUON 2016;21(1):281-282.

Cetin B, Gonul II, Buyukberber S, Afsar B, Gumusay O, Algın E, Turan N, Ozet A, Benekli M, Coskun U. The impact of immunohistochemical staining with ezrin-carbonic anhydrase IX and neuropilin-2 on prognosis in patients with metastatic renal cell cancer receiving tyrosine kinase inhibitors. Tumour Biology 2015; 36(11): 8471-8478.

Cetin B, Afsar B, Deger SM, Gonul II, Gumusay O, Ozet A, Benekli M, Coskun U, Buyukberber S. Association between hemoglobin, calcium, and lactate dehydrogenase variability and mortality among metastatic renal cell carcinoma. International Urology and Nephrology 2014;46(6):1081-7.

Gumusay O, Benekli M, Algin E, Ertunc O, Uluoglu O, Pasaoglu A, Oner Y, Ozet A. Solitary cerebral metastases from renal cell carcinoma 16 years after nephrectomy. Acta Oncologica Turcica 2014; 47: 31-33.

Cetin B, Berk V, Kaplan MA, Afsar B, Tufan G, Ozkan M, Isikdogan A, Benekli M, Coskun U, Buyukberber S. Is the pretreatment neutrophil to lymphocyte ratio an important prognostic parameter in patients with metastatic renal cell carcinoma? Clinical Genitouriary Cancer 2013;11(2):141-814.

Cetin B, Coskun U, Yildiz R, Buyukberber S, Baykara M, Benekli M. Acutecholecystitis in a patient with metastatic renal cell carcinoma treated with everolimus. Journal of Oncology Pharmacy Practice 2011 Sep;17(3):274-8.

Savaş MC, Çelik İ, Benekli M, Güllü İH, Tekuzman G. Renal cell carcinoma presenting as a solitary cervical node metastasis compressing brachial plexus. Nephron 1998;79:107-108.